Le mutazioni chiave possono peggiorare la perdita dell’udito causata dal chemioterapico Cisplatino.

I ricercatori dell’ USC sulle cellule staminali mostrano che il Cisplatino provoca perdita di udito più acuta nei topi con l’equivalente della sindrome di Cockayne.

Il farmaco chemioterapico Cisplatino può uccidere il cancro, ma può anche uccidere le cellule sensoriali dell’orecchio interno – causando la perdita permanente dell’udito. Questa perdita di udito è probabile che sia più grave nei soggetti con sindrome di Cockayne, secondo un nuovo studio riportato nel Journal of Neuroscience.

Nello studio, i ricercatori Robert Rainey e Sum-yan Ng, dal laboratorio di Neil Segil, hanno dimostrato che il Cisplatino provoca perdita di udito più acuta nei topi con l’equivalente di sindrome di Cockayne.

Negli esseri umani, la sindrome di Cockayne può causare la perdita dell’udito, così come anomalie degli occhi, respiro affannoso, deformità scheletriche, microcefalia, sottosviluppo del sistema nervoso, invecchiamento precoce e sensibilità al sole. In un altro studio pubblicato sul Journal lo scorso anno, i ricercatori hanno riconosciuto una nuova razza di topo che funge da modello per la sindrome di Cockyane associata alla perdita di udito.

Il disturbo provaca la mutazione di uno dei due geni – denominati Csa e Csb – coinvolta nella riparazione dei danni al DNA. Le cellule possono subire danni al DNA provocati da stress ambientali che vanno dalla radiazione ultravioletta del sole a sostanze chimiche tossiche come farmaci chemioterapici.

Un farmaco chemioterapico efficace

Come altri farmaci chemioterapici simili, il Cisplatino danneggia il DNA nelle cellule, interferendo con la loro capacità di proliferare. Questa interferenza dovrebbe avere un effetto più accentuato nelle cellule più proliferative, come le cellule tumorali, e il minimo effetto sulle cellule sensoriali quiescenti, come le cellule sensoriali dell’orecchio interno. Tuttavia, in pratica, il Cisplatino provoca una morte significativa delle cellule tumorali che si dividono rapidamente e di quelle sensoriali dell’orecchio interno che non si dividono – il che lo rende un efficace farmaco chemioterapico con un effetto collaterale comune (una grave perdita di udito).

I bambini sottoposti a chemioterapia con Cisplatino sembrano essere particolarmente vulnerabili, e di conseguenza mostrano ritardi nello sviluppo a seguito della precoce perdita di udito.

Come gli esseri umani con la sindrome di Cockayne, i topi con mutazioni di Csa e Csb non sono in grado di riparare il danno al DNA in modo efficiente, lasciandoli particolarmente vulnerabili alla perdita permanente dell’udito da Cisplatino. Nello studio, i topi con la mutazione di Csa hanno riscontri peggiori rispetto ai topi con la mutazione di Csb.

Entrambe le mutazioni interferiscono con ciò che è noto come riparazione associata alla trascrizione (Transcription-Coupled Repair, o TCR). Mentre esistono modi diversi con cui le cellule possono riparare i danni al DNA, la TCR sembra giocare un ruolo particolarmente importante nel proteggere le cellule sensoriali dell’orecchio interno dal Cisplatino. Le differenze tra individui nell’efficacia del TCR può contribuire a spiegare la diversa sensibilità alla perdita di udito causata da stress ambientale e l’invecchiamento.

Le nostre cellule presentano diverse vie biochimiche che usano per riparare il DNA. I nostri risultati suggeriscono che un particolare percorso, la riparazione associata alla trascrizione del DNA, costituisce un fattore rilevante per proteggere le cellule dell’orecchio interno dal Cisplatino”, sostiene Segil. “Questo lascia i pazienti con sindrome di Cockayne particolarmente vulnerabili alla grave perdita di udito come un effetto collaterale di assunzione di questo farmaco chemioterapico.

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